人源胆固醇转运蛋白结构

清华大学生命科学学院颜宁研究组与中国疾控中心、中科院微生物所高福院士研究组合作在《细胞》(Cell) 杂志发表题为《NPC1蛋白介导胆固醇转运和埃博拉病毒入侵的分子机制》的研究论文,首次报道了人源胆固醇转运蛋白NPC1的4.4埃分辨率冷冻电镜结构,并通过大量生化分析探讨了NPC1和NPC2介导细胞内胆固醇转运的分子机制;同时报道了NPC1与埃博拉病毒GPcl蛋白复合体6.6埃分辨率的冷冻电镜结构,为理解NPC1介导埃博拉病毒入侵的分子机制提供了分子基础。

胆固醇转运蛋白

Niemann-Pick疾病是一类因为脂类代谢失常而导致的罕见遗传疾病,目前还没有有效的治疗手段。NPC1功能异常是C型Niemann-Pick疾病的主要因素。NPC1蛋白在胆固醇的胞内运输中发挥了重要作用。富含胆固醇的低密度脂蛋白(LDL)首先通过细胞膜表面的LDL受体被内吞进入细胞,在内吞体(endosome)或溶酶体(lysosome)中,NPC2小蛋白从LDL中将胆固醇抽提出来,再传递给位于膜上的NPC1蛋白,最后NPC1与下游蛋白进一步将胆固醇传递到细胞其他部位发挥生物学功能。如果NPC1发生突变,导致胆固醇在溶酶体中的异常堆积,就可能导致病人肝脏、肾脏、脾脏甚至脑部的脂类过量积累而造成器官病变。

过去几年的研究发现,NPC1除了在细胞内胆固醇转运过程中发挥了重要作用,其作为细胞内的埃博拉病毒受体,在埃博拉病毒入侵过程中也起着了不可或缺的重要作用。埃博拉病毒表面的糖蛋白进入溶酶体后会发生酶切,酶切之后的糖蛋白(GPcl)可以和NPC1蛋白直接相互作用,从而引发病毒与宿主细胞内的膜融合过程。

人源NPC1是一个全长1278个氨基酸并含有13次跨膜螺旋的膜蛋白,其较小的分子量对于利用电镜进行结构生物学研究是一个挑战。在最新的这篇论文中,颜宁研究组的周强博士发展了新型“随机相位3D分类”方法,从而将这一并不十分稳定的单体膜蛋白结构解析到4.4埃,该方法有望推广到对于类似生物大分子的结构解析。同时,他们与高福院士课题组合作,解析了NPC1与埃博拉病毒GPcl蛋白复合体6.6埃分辨率的冷冻电镜结构,揭示了一个NPC1蛋白单体与一个GPcl三聚体通过一个单一界面互相识别。这与2016年初高福研究组解析的GPcl和NPC1的C结构域的晶体结构吻合,从而为进一步研究NPC1介导的埃博拉病毒入侵机制,以及通过破坏这一识别界面而干预这一过程提供了分子基础。

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