靶向B细胞淋巴瘤的新兴抗体疗法

自利妥昔单抗以来，研究人员为打破B细胞淋巴瘤，包括非霍奇金淋巴瘤（NHL）的治疗限制，进行不断尝试与努力，探索了多种新型高效免疫疗法，其中一些已经成功上市。在过去的十年中，大量基于抗体的强效B细胞淋巴瘤疗法获得批准，这些疗法与CAR-T一起极大地改变了治疗格局。其主要形式包括TCE与ADC。

TCE

博纳吐单抗（Blinatumomab）安进（Amgen）的Blinatumomab是一种CD19×CD3双特异性抗体，双向结合B细胞表面CD19与T细胞表面CD3，通过激活内源性T细胞，导致CD19阳性的B细胞来源的肿瘤细胞定向裂解。

莫妥珠单抗（Mosunetuzumab）罗氏首个欧盟/FDA获批的CD20×CD3 TCE，分别靶向B细胞表面CD20与T细胞表面CD3，通过双重靶向激活和重定向T细胞，释放细胞毒性蛋白消灭目标B细胞。

艾可瑞妥单抗（Epcoritamab）艾伯维和Genmab的Epcoritamab是皮下注射的靶向CD3×CD20的TCE，采用了DuoBody^®平台技术，通过Fab臂交换制备，既保持了原始IgG1抗体结构，又延长了血浆半衰期。

格罗菲妥单抗（Glofitamab）罗氏旗下的Glofitamab是一种新型T细胞重定向CD3×CD20双特异性抗体，具有独特的2∶1结构设计，含有2个靶向CD20的抗原结合区，一个靶向CD3的抗原结合区，双重靶向使T细胞更接近，从而实现有效的靶向杀伤。

Glofitamab

ADC

维布妥昔单抗（Brentuximab vedotin, Seattle Genetics /Takeda）由靶向CD30的单克隆抗体连接一种抑制微管的细胞毒药物（单甲基澳瑞他汀E，MMAE）组成。

泊洛妥珠单抗（Polatuzumab vedotin, Genentech）由靶向CD79b的单克隆抗体偶联MMAE组成。

泰朗妥昔单抗（Loncastuximab tesirine, 瓴路药业/ADC Therapeutics）由靶向CD19的人源化单克隆抗体与吡咯并苯并二氮杂卓（pyrrolobenzodiazepine，PBD）二聚体细胞毒素偶联而成。

未被满足的医疗需求不断启发新型抗体疗法出现，无论是在临床试验的早期或POC阶段还是后期阶段，似乎都有希望解决目前临床实践中出现的局限性。

Imvotamab

Imvotamab（IGM-2323）

IGM Biosciences的Imvotamab是靶向CD20×CD3 IgM同种型的TCE。它可以十价结合CD20，以期以更大的亲合力与CD20结合。临床前研究表明，它可能比IgG双特异性抗体具有优势，更有可能克服CD20低丰度或诱导损失的耐药性，并实现比目前批准的抗体疗法更大的耗竭。其1期临床试验产生的数据提供证据表明，Imvotamab在难治性或复发性NHL患者中表现出良好的安全性和耐受性，具有令人鼓舞的活性。了解更多

Odronextamab

Odronextamab（Regeneron）是一种靶向CD20×CD3双特异性抗体。这种TCE采用在Fc引入IgG1/3局部同型嵌合的形式，并有望成为具有改进PK特性的天然形式。

Odronextamab报告了其关键的2期研究的新数据，目前正在接受FDA的优先审查。如果获得批准，Odronextamab将成为第一个也是唯一一个同时用于滤泡性淋巴瘤（FL）和弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的双特异性抗体——这是NHL最常见的两种类型。了解更多

GB261

嘉和生物旗下GB261是一种CD3×CD20的双特异性抗体，是第一个对CD3具有超低亲和力并保持Fc功能（ADCC和CDC）的TCE。通过其设计的作用机制，Fc介导的细胞溶解和T细胞介导的杀伤作用在治疗初期到晚期的T/B细胞比例变化中占主导地位。

GB261通过体外测定和体内模型显著抑制利妥昔单抗耐药癌细胞的增长，T细胞激活的同时相较同类产品有较低的细胞因子释放。目前正处于临床试验阶段，有望成为治疗B细胞恶性肿瘤的高效TCE。了解更多

GB261
CX-2029

CX-2029

由CytomX与AbbVie合作开发的CX-2029使用靶向CD71的抗体前药（Antibody Prodrug, Probody）偶联MMAE。抗体前药在抗体的目标结合区连接一段掩蔽肽（masking peptide）以掩蔽目标活性区域，从而达到限制抗体在健康组织中被激活的作用。其活性将被肿瘤相关蛋白酶恢复，从而恢复靶点与肿瘤的结合，为这个之前无法成药的靶点创造一个治疗窗口。该前药在可耐受剂量下显示出临床活性，目前正在对部分实体瘤和DLBCL患者进行1/2期评估。了解更多

CH2-aIgM-MMAE

靶向上述抗原时，不但不能覆盖所有癌细胞，而且很难将恶性B细胞与非恶性B细胞区分开来，从而导致靶向毒性。CH2-aIgM-MMAE的惊人研究为NHL治疗提供了新的机制，它是一种靶向人源IgM的抗体前药ADC：（1）靶向人源IgM（恒定结构域），而不是CD标志物，以根除克隆性B细胞淋巴瘤。抗体来源于鸡而不是哺乳动物来获得所需的免疫反应。（2）鸡源性aIgM通过双肿瘤蛋白酶可裂解连接子，与含有表位的IgM CH2结构域融合掩盖结合位点。（3）前药偶联MMAE。（4）在条件蛋白酶介导的掩蔽肽水解作用下，前药的结合能力恢复，从而使靶向依赖性抗体内化，随后使诱导恶性B细胞凋亡成为可能。了解更多

CH2-aIgM-MMAE