基于T细胞受体（TCR）的免疫疗法：机遇与挑战

抗体和T细胞受体（TCR）共同构成了脊椎动物获得性免疫的两大核心。目前，单克隆抗体已成为癌症治疗、自身免疫性疾病、炎症性疾病、感染和神经系统疾病等多种疾病的主力药物之一，而针对治疗性TCR的发现、工程化改造方法，以及对其功能和药理学上的理解，发展仍比单抗领域滞后约二十年。

尽管如此，我们有充分的理由期待，基于TCR的药物未来将在多种疾病（尤其是癌症）治疗中扮演同样重要的角色。与抗体药物类似，基于TCR的药物在发现、特异性、药代动力学及最佳给药策略等方面仍面临关键挑战，必须克服这些障碍才能充分释放其治疗潜力。

与此同时，嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法近几年在治疗血液系统恶性肿瘤方面也取得了显著成功，极大地激发了人们将其应用于实体瘤治疗的兴趣。CAR分子通常靶向细胞表面蛋白，其设计多基于抗体结构。而基于TCR的药物则靶向细胞内抗原经处理并提呈在细胞表面的肽-MHC复合物，这一特性使其对肿瘤表面特异性抗原稀少的实体瘤具有独特的靶向优势。无论采用CAR还是TCR作为受体，一旦它们识别并结合相应的肿瘤抗原，其胞内结构域都可招募相似的信号分子，从而激活效应细胞发挥强大的杀伤作用。

为什么要关注基于TCR的药物？

目前FDA批准的所有癌症治疗单抗药物中，其靶向的细胞表面抗原均非癌细胞独有。这些抗原或多或少会在正常细胞上出现，这是癌症靶向治疗面临的根本挑战之一。而常规的αβ TCR能以极高的灵敏度和可调的特异性识别多种肽–MHC（pMHC）抗原，包括以肿瘤相关抗原（TAA）和肿瘤专属新抗原形式存在于癌细胞表面的pMHC。

最早被发现可被TCR识别的TAA包括源自MART1、gp100、MAGE-A4和酪氨酸酶（Tyrosinase）的短肽，这些抗原最初均由外周T细胞或切除的黑色素瘤病灶中的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）识别。与TAA类似，由癌细胞特有的体细胞突变产生的新抗原（TSA），逐渐作为TCR治疗靶向目标被认可。TIL对患者特异性新抗原具有识别能力，当这些TIL在体外被扩增后再回输，能够促使转移性实体瘤实现持久的消退，这一现象表明了针对新抗原的治疗具有巨大的潜力。此外，新抗原的多种性质（如克隆性、MHC结合特性和免疫原性）已被证明可预测免疫检查点抑制剂的疗效。由于体内产生的T细胞已具备对肿瘤抗原的特异性，这类基于TCR的疗法在癌症免疫治疗的临床开发方面引起了极大的关注。

传统抗体、类TCR抗体和TCR的结构差异

传统抗体、类TCR抗体和TCR具有结构上的相似性，同属于免疫球蛋白超家族蛋白，但各自具有不同特征，这些特征影响了其药理学特性、潜在的应用和适用平台。

类TCR抗体和IgG在结构和药理特征上大体相同，但它们在潜在应用范围和特异性方面差异巨大：类TCR抗体能够识别包括胞内靶点在内的更广泛的抗原，但其识别的表位受到HLA限制。基于TCR的分子在识别特性上与类TCR抗体相似（尽管其亲和力通常远低于类TCR抗体），但由于天然TCR结构通常是膜结合的，其目前的平台应用受到更多限制（表1）。

传统IgG与类TCR样（基于TCR）药物之间一个重要的区别在于它们的特异性。IgG识别蛋白、糖类、半抗原等分子的三维构象，这通常能赋予其对靶抗原近乎完美的特异性。而基于TCR的药物识别的是埋藏在MHC分子沟槽中的线性肽段序列，以及邻近该肽段的MHC序列部分。因此，TCR药物所识别的表位结合表面积有限，并且产生交叉反应的可能性相当大——这既源于对MHC本身的识别，也源于其识别的肽段与蛋白质组中其他可能被呈递的肽段存在序列相似性。这种区别使得基于TCR的特异性药物的发现和开发更为复杂。通过直接从人类T细胞，如从TIL中筛选TCR，可以避免许多交叉反应，因为在T细胞发育过程中，胸腺会过滤掉大部分具有交叉反应性的TCR。

表1 免疫球蛋白超家族治疗药物的典型特征

基于TCR疗法的障碍

虽然TCR在结构上与单抗有相似之处，但二者在若干特性上存在差异显著，使得TCR作为可溶性药物的设计更加复杂（见表2）。因此，尽管单抗已经在多种平台上成功应用，从抗体片段到抗体偶联物再到CAR-T细胞，而TCR的可用平台迄今仍相对有限。目前已有一些单抗被发现具有与TCR相似的功能和特异性（称为类TCR抗体），这些新型单抗或许能解决TCR本身在药理学方面面临的某些难题，并大幅扩展单抗的应用范围。

表2 基于TCR疗法的障碍

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