CD3亲和力微调：抗肿瘤活性与安全性之间的理想平衡

细胞因子释放相关综合征（CRRS）常见于T细胞抑制剂（TCE）的临床试验中，通常由T细胞过度活化引发，进而影响药物的理想分布和长期疗效。细胞因子的产生是T细胞活化的标志吗？或者，在临床环境中，高水平的细胞因子分泌是TCE疗效的必要条件吗？

这两个问题的答案都是否定的。研究揭示，激活细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的生物功能是由CTL与靶点之间的分子动力学决定的，存在一个阈值实现完全激活。

开创性的研究结果表明，T细胞杀伤并不需要形成稳定成熟的免疫突触，并为下一代TCE的开发提供了将细胞毒性与毒性触发的T细胞刺激解耦的基本原理，在下一代TCE中，CD3结合亲和力被微调（通常是减弱），以达到一个信号的”甜蜜点”，从而在不产生过多细胞因子释放和/或T细胞衰竭的情况下推动抗肿瘤细胞溶解活性。

迄今为止，许多新型TCE都是基于这一概念进行构建的，所产生的数据都支持“解耦”理论，以下例子候选TCE药物一一进行具体阐述。

TeneoBio (TNB-486)

这款CD19×CD3双特异性抗体是专为治疗B-NHL而设计的。虽然其CD3靶向臂的亲和力较低，降低了体外杀伤力，但却能达到相同水平的最大杀伤，而且刺激细胞因子释放的量明显较少。令人惊奇的是，仅在低剂量下就能在体内长期杀死肿瘤细胞。CD3低亲和力导致的有利生物分布，或诱导T细胞衰竭或活化诱导细胞死亡（AICD）的倾向较少，可能是其改善体内功能的原因。

这种新型TCE代表了一种新型疗法，它能诱导T细胞介导的强大肿瘤细胞毒性，与高水平的细胞因子释放无关，因此是治疗B-NHL的理想候选药物。

Genentech（HER2 TDB 1）

这款与CD3结合亲和力较低的HER2/CD3 TCE可降低全身细胞因子的释放，及对正常组织的脱靶毒性，证明了低亲和力可提高动物模型的总体耐受性，而T细胞结合亲和力对体外和体内抗肿瘤活性的影响有但非常有限。这些数据表明，对CD3和肿瘤靶点的亲和力进行微调是实现CD3 TCEs最大治疗指数的一种有前途的策略。

Amgen（AMG 424）

这款经过CD3亲和力优化的TCE显示出了杀死癌细胞和引发T细胞增殖的能力，但细胞因子的释放量有所减少，而且有可能在多发性骨髓瘤患者身上激发显著的临床活性。

Regeneron (REGN4018)

这款用于治疗卵巢癌的CD3亲和力定制MUC1×CD3 TCE表明，细胞因子的释放曲线有所减弱，生物分布良好，但其杀瘤效力依然存在，这表明REGN4018具有强大的抗肿瘤活性和良好的耐受性，目前正在进行临床评估。

AbCellera

这家生物技术公司正在通过微调CD3结合亲和力和疾病靶标结合分子，确定抗肿瘤效力和毒性（主要是CRRS）平衡的TCE。其概念验证TCE已显示出高效力和低细胞因子释放。
德泰生物拥有尖端的单B抗体发现平台，致力于发现靶向细胞溶解效应细胞刺激受体的高质量定制激动抗体（agonistic antibodies），以构建下一代多特异性抗体。

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参考文献
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