抗体人源化

抗体人源化,是重组抗体(单克隆抗体)生产制备实验研究的重要组成部分。下载所谓抗体人源化,为从鼠源性抗体往人源性抗体发展的过程。百余年前,抗体与抗原特异性结合、抗体被动免疫特性等原理的揭示,开辟了疾病诊断的新途径。而1975年单克隆抗体技术的问世,加快了这一方法的广泛应用。初期,临床上使用的单抗多数为鼠源性单抗,由于人和小鼠的种属特异性,鼠源性抗体的使用存在种种限制。鼠抗体虽然对靶抗原是特异的,可以与靶抗原特异性结合,但它不能激活相应的人体效应系统,如抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用(ADCC)、补体依赖的细胞毒作用(CDC)等,从而无法正常的发生抗原-抗体反应;此外,鼠抗体作为外源蛋白进入人体,会使人体免疫系统产生应答,产生以鼠抗体作为抗原的特异性抗体,即产生人抗鼠抗体(human anti.mouse antibody,HAMA),通常异源蛋白在人体内会很快得到清除,半衰期很短 。由于鼠源性抗体在临床应用上存在种种限制,人们利用重组DNA技术对鼠源抗体进行人源化改造,使抗体人源化。

抗体人源化原理

鼠源抗体人源化,就是通过基因改造,使其和人体内的抗体分子具有极其相似的轮廓,从而逃避人免疫系统的识别,避免诱导HAMA反应。进行抗体人源化时应遵循两个基本原则,即保持或提高抗体的亲和力和特异性:大大降低或者基本消除抗体的免疫原性。抗体人源化进程经历了人-鼠嵌合抗体,人源化抗体和全人源化抗体三个阶段。根据作用的原理不同,人源化抗体可以分为四类:人-鼠嵌合抗体、改型抗体、表面重塑抗体与全人源化抗体。

原理解析

鼠源抗体人源化,就是通过基因改造,使其和人体内的抗体分子具有极其相似的轮廓,从而逃避人免疫系统的识别,避免诱导HAMA反应。进行抗体人源化时应遵循两个基本原则,即保持或提高抗体的亲和力和特异性:大大降低或者基本消除抗体的免疫原性。抗体人源化进程经历了人-鼠嵌合抗体,人源化抗体和全人源化抗体三个阶段。根据作用的原理不同,人源化抗体可以分为四类:人-鼠嵌合抗体、改型抗体、表面重塑抗体与全人源化抗体
抗体人源化发展历程
人源化抗体

鼠源化抗体VS.人源化抗体

鼠源化抗体
人源化抗体
全人源化抗体
抗体类型
重组抗体
重组抗体
重组抗体
结构
可变区与恒定去都来自鼠的抗体
可变区来自小(大)鼠McAb
恒定区来自人的抗体
可变区与恒定区都来自人的抗体
免疫原性
激发人体免疫应答
容易引起人体免疫应答,产生HAMA
临床应用
限制大,应用范围低
广泛
广泛
制备难度
较高

全人源抗体制备

全人源抗体制备

临床应用

近年来,人源化抗体和全人源抗体的出现为临床应用带来了新的希望,在肿瘤治疗、自身免疫疾病和心血管疾病的治疗以及抗移植排斥反应和抗病毒感染等方面都有良好的作用。包括降低传统肿瘤药物治疗的不良反应、作为肿瘤特异性的标志物、尽量的避免和尽可能的减轻移植后发生的排斥反应,保护移植器官的功能、作为实体器官移植治疗的诱导等。美国FDA于1994年批准了第一个人-鼠嵌合Fab抗体上市(ReoPro),该药物已被广泛应用于多种心血管疾病的治疗,主要用于预防冠状动脉形成术后的再狭窄。近年来的研究表明,人源化抗体在抗病毒感染方面(如HBV、HCV、HIV等病毒感染性疾病)中,有很好的应用前景。

人源化抗体的表达

目前常用的人源化抗体表达系统主要有大肠杆菌表达体系、哺乳动物细胞表达体系、酵母体系、昆虫表达体系

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